肠道菌群失调与肝病的 相爱相杀 理中归元
肝功能受损时，肠道微生态被破坏；肠道稳态的失衡，反过来又使肝病重症化。因此，已有学者提出“肝肠对话”等概念。
本期理中归元与大家分享的是调整肠道微生态对肝病治疗的作用，以期为肝病防治提供一种新思路。
肠道菌群与慢性肝脏疾病
人体肠道中，宿主细胞、营养物质和微生物群及其代谢产物之间的相互作用构成了肠道微生态，它的破坏与肝功能减退和肠道屏障的破坏有关。
近年来，越来越多的研究表明，多种肝病的发生、发展与肠道微生态的变化关系密切。门静脉系统接受来自肠道的血液，同时肝脏通过分泌胆汁对肠道功能产生影响。
正常情况下，肝脏可以清除来自肠源性细菌、真菌及肠道的多种毒素，如内毒素、氨等。当肝功能受到严重损害，肠道微生态就会发生变化，一方面，肠道内多数优势菌被抑制，少数菌种过量繁殖，出现肠道菌群失调；另一方面，肠道屏障功能受损，肠道细菌及其代谢产物易位进入肠外器官，加重机体损害。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：是指与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损害，以肝实质细胞内脂肪过度沉积为主要特征。
酒精性肝病（ALD）：是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，可从单纯肝脏脂肪变性、慢性肝炎发展为肝硬化。
慢性乙型肝炎（CHB）：是我国常见的慢性传染病之一，肝脏炎症的迁延不愈、反复发作可导致进一步发展为肝硬化、肝癌、肝衰竭。
肝硬化：肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性肝病。
肝性脑病（HE）：是以意识障碍、神经系统异常体征为主要表现的中枢神经系统功能紊乱。其中仅仅用智力测验或神经电生理检测发现的轻微异常的肝性脑病称为轻微肝性脑病（MHE）。其发病机制与来自肠道的有害物质，如氨、硫醇、芳香族氨基酸等直接经体循环入脑有关。
调整肠道微生态对肝病治疗的作用
调整肠道微生态对肝病治疗的作用肠道微生态的改变与各种肝病的发生、发展及肝病并发症的出现关系密切，近年来，在肝病的治疗措施中，针对肠道微生态的调节得到了越来越多的重视。
具体有哪些调节方式？
01促动力药
促动力药可加强并协调胃肠运动，防止肠内食物滞留，从而阻止肠道细菌和内毒素移位。早期研究表明，给予肝硬化大鼠西沙比利可加速肠道转运，改善肠道通透性，减少肠道内过度生长的细菌，减轻内毒素血症。新近研究表明，普芦卡必利可通过特异性地刺激肠道5羟色胺4受体诱导肠的高幅推进性收缩，显著促进结肠蠕动，降低结肠推进时间，在肠道功能的重建方面有显著作用。
02利福昔明
利福昔明是一种非氨基糖甙类肠道抗生素，对多种革兰氏阳性、阴性需氧菌和厌氧菌都具有高度抗菌活性。由于其不能被吸收，故在肠道内能保持极高浓度，可预防HE和SBP的发生。有研究显示给予硫代乙酰胺诱导的肝损伤大鼠利福昔明可使其回肠内大肠埃希菌数量显著降低。
Flamm通过一项随机、对照、多中心临床试验，证实给予有急性HE发作病史的肝硬化患者利福昔明治疗6个月后，其肠道内产氨细菌数量下降，且HE复发率降低。
Lauritano等发现分别给予SIBO患者利福昔明治疗与甲硝唑治疗1周后，利福昔明组患者的肠道去污染效果更好，且全身用药的耐受性更好。但Lutz等通过对152名重度肝硬化患者的研究，发现利福昔明预防性治疗并不能降低SBP发病率，但对于在研究过程中发生了SBP的患者，其中没有预防性用药人群的腹水中大肠杆菌和肠球菌占主导，而利福昔明组人群的腹水中克雷伯氏菌数量增加，提示利福昔明改变了SBP致病菌种类。
此外，Kimer等通过一项Meta分析发现利福昔明可以降低HE患者病死率。所以，有必要开展大规模的多中心前瞻性研究以明确利福昔明对提供长期生存的益处。
03微生态制剂
微生态制剂是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的调节剂，由于其能调节肠道功能、改善肠道微生态失衡而被广泛用于各种肝病治疗。微生态制剂可分为3类：益生菌（活菌制剂）、益生元（有益菌生长促进物）、合生元（活菌和促进物的联合制剂）。
Tian等建立了抗生素治疗导致的肠道菌群失调模型，发现在应用了耐抗生素性益生菌后，小鼠粪便中的厌氧菌、乳酸杆菌、双歧杆菌增多，且细菌丰富性和多样性指数比对照组增多，腹泻症状和黏膜水肿表现得到缓解。
Malaguamera等证实双歧杆菌加低聚糖治疗3个月后，HE患者的血氨水平降低，神经电生理试验得到改善。
Chen等发现分别给予慢性肝炎并发肠源性内毒素血症患者单纯常规治疗和常规治疗加口服乳糖醇治疗3周后，常规治疗加口服乳糖醇治疗组患者粪便中产气荚膜杆菌显著减少，乳酸杆菌和双歧杆菌数量显著增加，且血清内毒素水平的下降程度大于单纯常规治疗组。
周伏喜等分别给予晚期肝硬化患者肠道去污（氟哌酸）加微生态制剂（双歧杆菌三联菌株+乳果糖）加常规治疗（保肝、利尿、补充白蛋白）和单纯常规治疗6个月后，发现前组血浆内毒素和肿瘤坏死因子α水平显著降低，且并发症的发生率减少。
Liu等通过数字连接实验和听觉诱发实验，发现接受合生元（4种活菌+可发酵纤维）治疗的肝硬化患者发生MHE的概率降低，且粪便中乳杆菌增多、血氨水平下降，内毒素血症得到缓解。
虽然应用微生态制剂治疗肝病具有广阔前景，但由于对制剂种类的选择、疗程长短、与抗生素或促动力药的联用方法等尚无统一标准，所以仍需进一步研究以规范其用法。
04粪便微生物移植（FMT）
FMT是将健康人粪便中的功能菌群移植到肠道疾病患者体内，重建具有正常功能的肠道菌群。多年研究已证实其对复发性难辨梭状芽孢杆菌有特殊治疗效果。作为一种新型微生态制剂，最近其在代谢综合征方面的研究进展又受到广泛关注。
Verieze等将健康志愿者的粪便移植到肥胖症伴代谢综合征患者肠道内，6周后发现患者肠道菌群多样性显著增加，且胰岛素敏感性显著上升。但由于医疗技术审批、伦理等诸多方面的原因，FMT的推广受限。因此，作为一种潜力巨大的治疗手段，FMT的标准化流程、疗效、安全性等方面值得进一步研究。
05其他
N-乙酰半胱氨酸可保护胆汁淤积性肝损伤的肠道屏障功能，降低门静脉和外周血内毒素水平；谷氨酰胺缺乏可增加细胞因子介导的细菌移位，而给予完全胃肠外营养状态下的创伤大鼠谷氨酰胺能改善肠道屏障功能。
Chiva等发现抗氧化剂（维生素C+谷氨酸）可使CCl4诱导肝硬化大鼠的肠杆菌、肠球菌移位降低，回肠部位的降低尤为明显，并可降低血清内毒素水平，提示抗氧化剂可预防肝硬化时的细菌易位。
综上所述，肠道微生态的改变与各种肝病及其并发症存在密切关联。近年来，国内外研究已取得不少进展，但对于肠道细菌过度生长的机制、免疫异常如何改变肠道通透性、微生态制剂对肠道微生态的影响等诸多方面尚不十分了解；面对种类繁多、复杂多变的肠道菌群，如何快速、准确地对菌群进行种类鉴定及定量也是亟待解决的问题。相信随着对肝病患者肠道菌群的深入了解，以及微生态制剂的进一步开发与规范使用，必将为通过肠道微生态的调节防治肝病提供一种新策略。
参考文献：
贾辅忠．肝病与肠道微生态环境．中国实用内科杂志，2006， 26(13)：971-974．
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