DNA损伤反应与DNA的修复(一)
DNA损伤反应与DNA的修复(一)
真核生物的四种DNA修复类型。Prog Neurobiol. 2011 Jul; 94(2): 166–200.
NER可切除大片段的DNA损伤,BER可修复个别碱基的损伤,MMR用于修复碱基的错配,而DSBR又包括两种机制:非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)。NHEJ直接连接断端而不需要模板,HR使用完整的姐妹染色单体作为修复模板。
多数DNA修复用的蛋白在平时不会大量表达。例如很多修复途径需要核酸内切酶,但内切酶同时也可以降解核酸,造成额外的损伤,所以只有在需要时才会大量合成。其它与修复相关蛋白的表达以及活性也同样需要一个调控机制。
另一方面,修复会涉及DNA合成、染色质重塑等过程,需要足够的核苷酸、还原力、甲基和乙酰基供体等,所以这个调控机制还要负责启动代谢重编程,以提供代谢方面的支持。
DNA损伤修复需要代谢支持。Front Oncol. 2018; 8: 15.
这种调控机制由DNA的损伤触发,引起细胞内的一系列相关反应,统称为DNA损伤反应(DNA damage response,DDR)。DDR识别损伤,然后启动级联反应,根据损伤程度决定细胞命运。如果损伤严重到难以修复,细胞会进入凋亡甚至坏死;如果损伤轻微并可修复,细胞继续存活并启动修复程序。
DNA损伤反应调控细胞命运。Cancer Biol Ther. 2015 Jul; 16(7): 1005–1013.
DDR从两个方面对需要修复的细胞进行调整:一方面通过激活DNA损伤检查点阻止细胞进入有丝分裂期,直至修复完成;另一方面则激活并协调各种修复途径,以及诱导代谢重编程。
一般认为,DDR中起主导作用的是三个PI3K相关激酶(PIKK)家族的激酶:DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)、毛细血管扩张性共济失调症突变激酶(ATM),以及ATM和Rad3相关激酶(ATR)。
三种DDR激酶的结构。Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.
DNA-PK和ATM主要参与DSB(双链断裂)修复,而ATR参与多种DNA损伤的修复,特别是与DNA复制相关的损伤。ATR的多功能性使其对于复制细胞的生存能力至关重要。
DNA-PK发现于1985年,1993年有人意识到它可能在体内被DNA双链断裂(DSB)激活。后来在肿瘤细胞和修复缺陷小鼠中的一系列实验证明DNA-PK对于DSB修复中的非同源末端连接(NHEJ)途径非常重要。
DNA-PK本身并不能识别损伤部位,它需要一种辅助的蛋白因子Ku80。其实DDR的三个激酶都是被特定的蛋白因子募集至DNA损伤位点的,ATM需要NBS1,ATR需要ATRIP。
DDR的募集和激活。Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.
Ku异二聚体的结构为篮状,具有容纳dsDNA末端的中心腔。Ku与断裂的双链DNA末端结合,然后募集DNA-PK并激活。DNA-PK结合并稳定DNA末端,随后募集其他NHEJ核心因子,将末端紧密对齐并连接起来。
DNA-PK参与NHEJ修复过程。Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.
NHEJ将两个断裂的DNA末端连接起来,无需修复模板。尽管NHEJ可能引入错误,但哺乳动物细胞中的大多数DSB是由此途径修复的。只有当NHEJ失效时,细胞才必须使用其他末端连接途径,例如由DNA聚合酶θ介导的末端引入途径,该途径可以引入广泛的突变。
在淋巴细胞发育过程中,需要通过基因重排产生抗体多样性,所以抗体和T细胞受体基因座中会产生DSB。这些DSB需要NHEJ进行修复,因此大多数NHEJ相关缺陷会导致哺乳动物严重的免疫缺陷。
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